Amitriptilina versus inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei in tratamentul durerii neuropatice la pacientii cu cancer in stadiul terminal

Autor: Dr. Ciuca Georgiana Delia

Introducere

“Durerea reprezintă o constelaţie a unei experienţe neplăcute, perceptual şi emoţional, asociată cu un răspuns autonom, psihic şi manifestări provocate de lezarea ţesuturilor de către factori agresivi sau boli” (John Bonica – 1980).

Durerea cronică este comună pentru pacienţii cu cancer. Aproximativ o treime prezintă durere datorată tratamentului specific şi mai mult de trei pătrimi au durere în timpil ultimelor stadii ale bolii (1).
Pentru mulţi ani medicaţia antidepresivă a fost utilizată pentru durerea neuropată şi, de obicei, era medicamentul de primă alegere. Nu este clar, totuşi, care antidepresiv este mai eficient, care este rolul noilor antidepresive în tratarea durerii neuropate şi care sunt efectele adverse asupra pacienţilor.Stabilirea nivelului de dovezi. Pentru recomandări şi calitatea evidenţelor s-a folosit următoarea gradare:

Categorii de evidenţă:
- Ia – evidenţe ce provin din metaanalize sau sinteze sistematice;
- Ib – evidenţe ce provin din cel puţin un studiu controlat randomizat;
- IIa – evidenţe ce provin dintr-un studiu controlat, dar nerandomizat;
- IIb – evidenţe ce provin din cel puţin alt tip de studiu cvasiexperimental;
- III – evidenţe ce provin dintr-un studiu descriptiv non-experimental, precum studiu comparativ, studii de corelaţie şi studii caz-control;
- IV – evidenţe ce provin din rapoartele unor comitete de experţi sau opinia şi experienţa clinică a unor autorităţi în domeniu sau din ambele.
Gradul de recomandare:

A – bazat pe categoria I de evidenţă;
B – bazat pe categoria II de evidenţă sau prin extrapolarea recomandărilor de la categoria I de evidenţă;
C – bazat pe categoria III de evidenţă sau prin extrapolarea recomandărilor de la categoria II de evidenţă;
D – bazat pe categoria IV de evidenţă sau prin extrapolarea recomandărilor de la categoria III de evidenţă;Aspecte studiate:
– generalităţi cu privire la durerea neuropată;
– antidepresivele: mecanism de acţiune, farmacologie, noile antidepresive, istoric;
– utilizarea antidepresivelor în durerea neuropată;
– contraindicaţii ale antidepresivelor;
– reacţiile adverse ale antidepresivelor;
– tratamentul cu antidepresive: durata, doze;
– concluzii.Metodologia culegerii dovezilor.
Datele din literatura medicală despre aspectele studiate au fost căutate în baza de date Medline, accesând cuvintele-cheie neuropathic pain, cancer, terminal cancer, palliative care, antidepressant, amitriptyline, selective serotonine reuptake inhibitors, SSRI. S-a accesat baza de date Cochrane. A fost consultat 121 referinţe bibliografice, dintre care 12 tratate (farmacologie, neurologie, îngrijire paliativă).Durerea neuropată a constituit şi costituie o provocare pentru personalul care îngrijeşte pacienţii cu acest tip de durere deoarece este recunoscută ca fiind o durere non- sau puţin responsivă la tratamentul cu opioizi. Termenul de durere neuropatică desemnează mai multe entităţi dureroase, al căror punct comun este acela că durerea apare ca urmare a unei alterări a sistemului nervos, fie în contextul unei dureri nociceptive, fie ca un fenomen singular. În cazul pacienţilor neoplazici, cel mai frecvent durerea neuropatică se asociază durerii nociceptive, fiind consecinţa diseminării prin contiguitate sau la distanţă a bolii. La pacienţii neoplazici, durerea nociceptivă singulară apare cel mai frecvent iatrogen (polineuropatia senzitivă periferică la citostatice, plexita brahială sau lombară post radică, durerea fantomă post amputaţie de membru, etc.) sau ca urmare a unor afecţiuni intercurente relativ specifice (nevrita post Zona Zoster).
Cu toate acestea, pacientul neoplazic poate avea sau dezvolta afecţiuni care să fie generatoare de durere neuropatică, cum sunt: discopatia cu radiculalgii, poliradiculonevrite hiperalgice probabil virotice, accidente vasculare cerebrale cu durere de tip nervos central, etc.
Diagnosticarea etiologiei durerii este importantă, pentru unele dintre aceste dureri fiind posibile intervenţii terapeutice specifice. Ca şi concluzie generală însă, durerea neuropatică constituie o provocare terapeutică, indiferent de contextul în care se produce.

Antidepresivele triciclice.
Mecanismul prin care ele acţionează în combaterea durerii nu e complet elucidat, dar s-au propus mai multe ipoteze prin care se explică acest efect al lor. Una dintre ipoteze (în prezent considerată a fi puţin probabilă, deşi în parte adevărată) se bazează pe efectul farmacologic caracteristic al acestei clase, anume efectul antidepresant. Majoritatea bolnavilor cu durere cronică suferă de un anumit grad de depresie, deci, prin tratarea acesteia s-ar creşte pragul percepţiei durerii, reducând suferinţa produsă. S-a constatat de multă vreme că durerea cronică de altă etiologie decât boala neoplazică poate fi expresia somatizării unei depresii, în acest caz, desigur ca tratând depresia dispare durerea. În acest sens interpretează majoritatea tratatelor de farmacologie efectul antialgic al antidepresivelor (28).
Efectul farmacologic specific al antidepresivelor se presupune a se produce prin corectarea deficitului relativ sau absolut de neurotransmiţători monoaminici de tipul serotoninei (5-HT), noradrennalinei (NA), şi dopaminei (DA) în ariile cerebrale responsabile de starea psihică. În decurs de ore până la zile după administrare antidepresivele acţionează asupra neuronilor monoaminergici, blocând reabsorbţia monoaminei din spaţiul sinaptic, crescând eliberarea presinaptică de neuromediator sau reducând inhibiţia receptorilor presinaptici ai eliberării monoaminei. Acţiunea lor este diferită în administrarea acută comparativ cu administrarea cronică. La începutul administrării acestor medicamente se constată o reducere a descărcărilor electrice în neuronii din locus coeruleus şi/sau din neuronii nucleului rafelului median (ambele zone puternic implicate în modularea descendentă a durerii), modificare dependentă de fiecare medicament, concomitent cu reducerea sintezei şi a eliberării de noradrenalină (NA) şi serotonină (5-HT – 5- hidroxitriptamină) la nivelul sinapselor. Această observaţie sugereză faptul că antidepresivele produc o creştere a nivelului sinaptic de neuromediator monoaminergic care are ca şi consecinţă imediată intrarea în funcţiune a unui mecanism de feedback negativ asupra sistemului de autoregulare a neurotransmisiei prin intermediul receptorilor 5-HT şi a α2 autoreceptorilor pentru NA. Rezultă o reducere a activităţii neuronale pe căile nervoase mediate de 5-HT şi NA. Din contră, administrarea cronică a antidepresivelor determină inhibiţia sistemului autoregulator inhibitor al sintezei şi eliberării monoaminelor, ceea ce are ca şi consecinţă creşterea nivelului de neuromediator în sinapse. Acest nivel crescut se manifestă intracelular prin creşterea cantităţii de c-AMP, al doilea mesager al stimulării postsinaptice prin 5-HT şi NA. Aceasta este explicaţia debutului tardiv al efectului antidepresiv al medicaţiei, care însă nu este valabil şi pentru debutul acţiunii antialgice.
Antidepresivele triciclice (AT) sunt medicamentele de elecţie pentru tratarea durerii neuropatice continue şi a celei de deaferentare.
Inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO) scad degradarea monoaminei în neuronul presinaptic, cu rezultat final tot creşterea cantităţii de monoamină eliberată în spaţiul sinaptic, deci şi a neurotransmisiei.
O altă ipoteză explicativă a efectului antidepresivelor în combaterea durerii este aceea a efectului antialgic intrinsec. Acest fapt se presupune deoarece antidepresivele au efect antialgic şi în absenţa unei stări depresive detectabile (13, 23) şi datorită apariţiei mult mai precoce (zile) a efectului antialgic decât a celui antidepresiv (săptămâni), prin care s-ar explica analgezia în cazul durerii asociată cu depresie (13, 29).
Puterea analgetică intensă s-a atribuit efectelor fiziologice nespecifice ale antidepresivelor ; diminuarea stării de veghe, relaxarea musculară şi refacerea ritmului veghe-somn. Totuşi, aceste mecanisme nu pot explica acţiunea analgetică superioară a antidepresivelor comparativ cu a altor clase de substanţe cu aceleaşi efecte farmacologice, cum ar fi benzodiazelinele şi placebo.
O ipoteză care pare mai aproape de explicarea efectului antialgic al antidepresivelor este aceea care presupune intervenţia lor în modificarea componenţei monoaminergice a sistemelor modulatoare descendente ale durerii, sisteme modulate de endorfine, principalul sistem modulator cunoscut al durerii. Pe modele experimentale s-a dovedit că antidepresivele care cresc neurotransmisia serotoninergică, cresc şi analgezia produsă prin stimularea structurilor mezencefalice şi analgezia opioidă, în timp ce antidepresivele cu efect predominant asupra neurotransmisiei noradrenergice o reduc. În tratamentul durerii cronice la om s-a constatat aceleşi lucru: antidepresivele cu efect serotoninergic puternic ameliorează analgezia (15). Există în prezent şi date oarecum contradictorii: studii clinice au demonstrat că şi antidepresivele cu efect serotoninergic slab (ex. imipramina) au acelaşi efect antialgic.
Probabil că endorfinele joacă un rol în analgezia produsă de antidepresivele heterociclice.
Inhibitorii de recaptare selectivă ai serotoninei (SSRI) diferă de AT clasice prin recaptarea presinaptică a serotoninei dar nu şi a noradrenalinei şi absenţa efectelor blocării receptorului postsinaptic precum şi stabilizarea membranei quinidin-like observată la AT (3).
Cu toate că farmacologia clasică din România nu ia în considerare posibilitatea utilizării antidepresivelor în tratamentul durerii, atât FDA cât şi The IAHPC Manual of Palliative Care recunosc eficienţa acestor droguri în tratamentul durerii neuropatice din cancer (16).
Istoric al antidepresivelor. Primul antidepresiv triciclic, imipramina, a fost sintetizat ca un posibil antihistaminic şi antiparkinsonian la sfârşitul anilor `40. S-a folosit prima dată pentru schizofrenie. Efectul antidepresiv s-a descoperit 10 ani mai târziu. Generaţia a II-a de antidepresive include agenţi atipici ca maprotilina, miaserina şi trazodona care au o structură chimică diferită de antidepresivele triciclice. Începând cu anii `80 au apărut inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei, ca fluoxetina, apoi din anii `90 inhibitorii de recaptare serotonină-norepinefrină incluzând venlafaxina şi nefazodona; apoi, un inhibitor de recaptare noradrenergic, reboxetina, mai târziu mirtazapina. În anii `50 inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) au apărut prima dată pentru tratamentul tuberculozei; la sfârşitul anilor `50 au fost încercaţi pentru depresie (2).Utilizarea medicamentelor antidepresive. Antidepresivele triciclice se utilizează cu scop analgetic în principal pentru tratarea durerii neuropatice, de ex. a nevralgiei postherpetice, dar şi în migrene şi în cefaleea din stările tensionale (17, 30). În majoritatea studiilor clinice efectuate s-a utilizat amitriptilina şi imipramina. Pe lângă aceste aplicaţii, desigur antidepresivele sunt utilizate extensiv pentru tratarea tulburărilor psihice de acompaniament a durerii, în principal al depresiei, dar şi al insomniei, al anxietăţii induse de boală, şi a celei din cursul sindromului de abstinenţă.
Având în vedere că la pacientul cu cancer durerea coexistă destul de frecvent cu simptomele psihiatrice, este recomandabilă folosirea antidepresivelor, psiho-stimulantelor, neurolepticelor şi anxioliticelor în managementul durerii din cancer (8).
Inhibitorii de monoaminoxidază sunt folosiţi în tratamentul depresiei în cazul bolnavilor care nu răspund la tratament cu antidepresive. Din cauza efectelor secundare grave şi a necesităţii administrării acestor medicamente în condiţii speciale (regim alimentar, evitarea asocierilor medicamentoase periculoase, de exemplu cu petidina), utilizarea IMAO este restrânsă.
Jung şi colab. au publicat în 1997 rezultatele unei metaanalize privind toate studiile (1966-1997) care urmăreau eficacitatea SSRI în tratamentul durerii cronice. Au analizat 19 studii (10 pentru cefalee, 3 pentru neuropatia diabetică, 3 pentru fibromialgie, 3 pentru durere cronică de etiologie mixtă) şi au concluzionat că SSRI par să fie benefici pentru durerile cronice de etiologie mixtă, nefiind clar, pe baza datelor existente dacă sunt eficienţi pentru tratamentul migrenelor, cefaleei de tensiune, neuropatiei diabetice sau fibromialgiei (34).
S-a efectuat o metaanaliză pe Medline (1966-2000) cu privire la durerea neuropată din diferite afecţiuni şi tratamentul acesteia, incluzând antidepresive ca amitriptilina şi alte triciclice, precum şi inhibitori de recaptare a serotoninei. Pentru durerea din cancer există puţine studii controlate. Ventafridda et al. a raportat că atât amitiptilina cât şi trazodona au ameliorat durerea cronică incluzând durerea din cancer. Dar acest studiu nu a inclus doar pacienti cu cancer. Minotti et al. a demonstrat ca imipramina nu a crescut efectul analgezic al diclofenacului în durerea din cancer. Amitriptilina s-a dovedit a fi eficientă pentru tratamentul durerii neuropatice apărute după operaţia pentru cancer de sân (de exemplu sindromul postmastectomie). Eija et al. a menţionat că doza de 25 mg de amitriptilină a fost eficientă la paciente cu durere neuropatică cronica a braţului şi în jurul cicatricii sânului datorată sindromului postmastctomie. Când doza zilnică s-a crescut cu 25 mg în fiecare săptămână până la 50-100 mg, 8 din 15 paciente(53%) au afirmat o descreştere a intensităţii durerii mai mare de 50% la o doză medie de 50 mg (2, 14).
Un alt studiu care a evaluat durerea polineuropată atât la pacienţii cu diabet cât şi la cei non-diabetici a concluzionat că AT cu profil similar amitriptilinei sunt cel mai eficiente droguri în tratamentul durerii neuropatice. S-a stabilit o doză de 75 mg/zi pentru amitriptilină şi maprotilină (6).
Cu toate că s-au efectuat puţine studii asupra eficienţei în durerea neuropată din cancer, acestea au arătat efectul benefic al AT, în special al amitriptilinei (11).
Sunt puţine studii controlate care să susţină eficienţa analgetică a inhibitorilor selectivi de recaptare a serotoninei. Paroxetine şi citalopram par să fie singurele eficiente în tratamentul durerii, susţinute de studii controlate (1). Nu am găsit studii în acest sens pentru pacienţii cu cancer. Principalul avantaj al acestora este profilul favorabil al efectelor secundare. Venfalaxine este un inhibitor de recaptare mixt, pentru care s-au făcut studii care au arătat că are un efect favorabil pe polineuropatie precum şi în durerea neuropată consecutivă tratamentului pentru cancerul de sân. Efectele analgetice a celor mai noi inhibitori cum sunt duloxetine şi bupropion (un compus non-adrenergic) şi-a dovedit efectul analgezic în durerea neuropată, cel din urmă putând fi de folos în mod particular la pacienţii hipoactivi, sedaţi, sau cu fatigabilitate care se întâlnesc adesea în populaţia de cancer (1).
În două din trei studii asupra eficienţei inhibitorilor selectivi de recaptare a serotoninei în neuropatia diabetică, s-a observat un efect semnificativ mai bun al SSRI decât placebo (Sindrup et al., 1990a, 1992b; Max et al. 1992) (24, 25, 26). Paroxetina pare să amelioreze atât durerea constantă cât şi pe cea lancinantă, în timp ce citalopram nu ameliorează durerea centrală. Venlafaxina a fost studiată de Tasmuth şi Kalso într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, asupra durerii neuropatice din cancerul de sân, care a arătat că acest medicament are efect antialgic (3).
Paroxetina reduce durerea din neuropatia diabetică mai mult decât placebo dar nu este la fel de eficientă ca imipramina într-un studiu comparativ. Citalopramul ameliorează durerea neuropată cu eficienţă egală cu paroxetina dar fluoxetina nu a arătat nici un beneficiu în neuropatia diabetică. Într-un studiu mic, randomizat, se arată că venlafaxina ameliorează durerea neuropată din cancer. Bupropion ameliorează durerea neuropată cu aproximativ 30 % într-o cohortă de 41 subiecţi cu neuropatie de diferite cauze care au fost trataţi timp de 6 săptămâni (19, 22).
S. Richeimer consideră că noile antidepresive (SSRI şi SNRI) nu s-au dovedit a fi atât de eficiente pe durerea neuropată cum s-a anticipat. Astfel că fluoxetina pare să aibă efect la pacienţii cu depresie co-morbidă; paroxetina, la cei cu cefalee cronică zilnică iar venlafaxina pare să aibă efecte antialgice de luat în considerare deoarece, ca şi antidepresivele triciclice, inhibă recaptarea atât a serotoninei cât şi a norepinefrinei (21, 22).
O recenzie de literatură relativ recentă a arătat că antidepresivele triciclice sunt cele mai eficiente medicamente pentru durerea neuropată, bazându-se pe rezultatele a 15 studii controlate placebo pentru durerea neuropată din diabet şi cea postherpetică (36). Două studii au arătat eficienţa citalopram-ului şi paroxetinei (amândouă la 40 mg pe zi) în durerea din diabet (25, 37). În alt studiu fluoxetina a fost egală cu placebo (24). Deşi SSRI au arătat un profil de siguranţă favorabil în comparaţie cu AT şi sunt în general bine tolerate, sunt mult mai puţin eficiente în tratamentul durerii neuropate şi astfel nu ar trebui considerate ca agenţi de primă intenţie. M. Cunningham, într-o recenzie din 2005 consideră că SSRI nu şi-au arătat eficienţa analgetică (nivelul 4 de evidenţă) (15). În studii ulterioare, venlafaxina şi duloxetina (inhibitoare de serotonină şi norepinefrină – SNRI) s-au arătat mai eficiente decât SSRI dar mai puţin eficiente decât AT (4,11). În două studii mari controlate randomizat duloxetina îmbunătăţeşte semnificativ somnul şi calitatea vieţii (4).
În 2003 s-a efectuat un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat placebo, care a studiat efectul venfalaxinei şi siguranţa acesteia la pacienţii cu durere neuropatică diabetică; acesta a inclus 244 pacienţi în ambulator. La pacienţii trataţi cu doze între 150-225 mg durerea evaluată cu scala VAS s-a ameliorat semnificativ faţă de grupul placebo (mai mult de 50%, între 4.5 şi 6 săptămâni de tratament) (5).
Venlafaxina s-a arătat eficientă în polineuropatii, neuropatia diabetică precum şi în durerea neuropată consecutivă tratamentului în cancerul de sân (11, 21).
O metaanaliză efectuată în 2006 având ca bază de date Cochrane Database precum şi Medline a luat în considerare studii controlate de clasa I şi II, care au inclus pacienţi cu neuropatie postherpetică şi diabetică; aceasta a asigurat nivelul de evidenţă A atât pentru amitriptilină cât şi pentru antidepresivele noi cum sunt venlafaxina şi duloxetina (cele din urmă pentru durerea din diabet) (7).
Duloxetina este primul antidepresiv care a fost aprobat de FDA pentru tratamentul durerii neuropate, mai ales pentru diabet; două studii controlate, randomizate au arătat că atât pentru pacienţii diabetici cât şi pentru cei nediabetici duloxetina a redus semnificativ durerea comparativ cu placebo. Doza utilizată a fost de 60 mg/zi. Nu am găsit studii cu duloxetina la pacienţii cu cancer (11, 17).
Cu toate că nu şi-a dovedit eficienţa la pacienţii cu mielopatie traumatică, trazodona a fost sugerată ca opţiune terapeutică la pacienţii cu cancer de un alt studiu controlat (11).
Un studiu care a comparat imipramina şi venlafaxina la pacienţii cu polineuropatie a arătat că ambele au efect analgezic dar că venlafaxina este mai puţin eficientă, dar este mai bine tolerată (11).
În 2007, s-a actualizat recenzia originale Cochrane din 2005, care a avut ca obiectiv determinarea efectului analgetic şi siguranţa medicamentelor antidepresive în durerea neuropată. S-au luat în discuţie 61 studii controlate randomizate care au cuprins 3293 de participanţi care prezentau durere neuropată (exceptând migrena şi cefaleea); s-au luat în discuţie 20 antidepresive. Această recenzie a confirmat eficienţa amitriptilinei în durerea neuropată şi a oferit noi informaţii cu privire la un nou antidepresiv – venlafaxina. Deocamdată datele despre rolul SSRI sunt limitate. Este neclar dacă antidepresivele previn dezvoltarea unei dureri neuropate (dacă ar trebui utilizate preventiv). Amitriptilina şi venlafaxina au efecte similare: aproximativ unul din trei pacienţi trataţi cu oricare din cele două va prezenta o ameliorare cel puţin moderată a durerii. Deşi existau evidenţe că şi alte antidepresive pot fi eficiente, numărul de participanţi la acele studii fiind mic, informaţiile nu se pot generaliza. SSRI sunt în general mai bine tolerate de pacienţi şi sunt necesare studii mai înalte calitativ (27).Cu toate că sunt puţine studii clinice care evaluează antidepresivele în durerea din cancer, unele parţial controlate altele necontrolate, chiar şi experienţe clinice, acestea susţin efectele analgezice (1, 12).
Noile antidepresive, SSRI şi SNRI, pot asigura o scădere a durerii neuropate dar nu s-au dovedit mai eficiente decât amitriptilina, astfel că AT ramân tratamentul de elecţie (9,10, 12, 33).
Deşi privind în ansamblu, eficacitatea SSRI în tratamentul durerii este modestă comparativ cu antidepresivele triciclice, aceşti compuşi ar putea fi indicaţi pacienţilor vârstnici sau taraţi, deoarece aceşti compuşi au un profil al efectelor adverse mai favorabil comparativ cu antidepresivele triciclice (35).
Până la finalizarea studiilor comparative între duloxetina şi antidepresivele triciclice (amitriptilina) în ce priveşte eficienţa pe durerea neuropată, amitriptilina este medicamentul de primă intenţie în tratamentul durerii neuropate din cancer şi nu numai (17, 20, 31, 32, 38). Pe de altă parte, amitriptilina este ieftină ca preţ, se administrează o dată pe zi iar dozele la care are eficienţă pe durerea neuropată sunt mai mici decât pentru a obţine efectul antidpresiv (18).
Au apărut noi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei care promit un efect antialgic superior (milnacipram, duloxitine, bicifadine), pentru care se derulează studii (15).Contraindicaţii. Pentru administrarea antidepresivelor triciclice (în speţă, amitriptilina, care a fost cel mai mult studiată) trebuie luată câteva măsuri de precauţie: nu se administrează la bolnavii cu insuficienţă hepatică şi insuficienţa cardiacă cu tulburări de ritm, de aceea înaintea începerii tratamentului trebuie investigată funcţia hepatică şi cardiacă, în special la bărbaţii de peste 30 de ani şi la femeile de peste 40 de ani. Alegerea medicamentului nu are prea mare importanţă din punct de vedere al efectului antialgic, aşa încât dacă în antecedentele personale ale bolnavului există o experienţă favorabilă cu unul dintre ele, acesta este preferat, şi din contra, dacă bolnavul afirmă ca folosirea unuia dintre aceste medicamente i-a produs neplăceri, se evită acest medicament. Dacă situaţia o permite, se preferă administrarea unui antidepresiv cu efect serotoninergic puternic (amitriptilina şi clomipramina). Uneori efectele secundare pot fi utile bolnavului, de exemplu sedarea este propice pentru bolnavii cu insomnie, agitaţie sau anxietate. Hipotensiunea ortostatică este însă un efect secundar grav, care trebuie evitat.Efectele secundare ale antidepresivelor sunt multiple, uneori prin gravitatea lor, constituind motiv de întrerupere a tratamentului. Dintre ele amintesc efectele anticolinergice datorită inhibării receptorilor muscarinici (dintre care cele mai grave sunt retenţia de urină şi delirele, mai frecvente la vârstnici precum şi agravarea glaucomului). Efectele anticolinergice de tip chinidinic se manifestă şi la nivelul cordului, de obicei fără manifestare clinică importantă, dar putând produce accidente în cazul bolnavilor cu tulburări de conducere preexistente, aritmii sau insuficienţă cadiacă (1, 13, 22). În acest sens, se poate efectua o electrocardiogramă anterior indicării acestor medicamente în schema terapeutică, mai ales la pacientul la risc (vârstnic, diabetic sau hipertensiv). La această categorie de bolnavi se preferă administrarea acelor antidepresive care au efecte anticolinergice mai reduse.
În acest sens se vor lua în considerare antidepresivele non-triciclice care sunt mai sigure şi cu mai puţine efecte secundare (mai bine tolerate). Acestea ar trebui luate în considerare atunci când antidepresivele triciclice sunt contraindicate, când pacienţii nu au răspuns la acestea sau au dezvoltat efecte secundare în timpul tratamentului (1). Efectul depresor cerebral este rezultatul blocării receptorilor histaminici H1 şi se manifestă prin sedare, dar la începutul tratamentului nu sunt excepţionale fenomenele excitatorii: agitaţie, insomnie şi decompensarea bolilor psihice de tip manie şi schizofrenie. Hipotensiunea ortostatică se produce prin blocarea receptorilor adrenergici şi este mai importantă la bolnavii cu hipotensiune preexistentă şi la vârstnici.
Efectele adverse ale inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei cele mai frecvente sunt: greaţa, cefaleea, sedarea, insomnia, creşterea în greutate, tulburări de memorie, transpiraţii, tremor şi disfuncţii sexuale (11).
Paroxetina, pe lângă cele de mai sus poate asocia şi simptome psihologice: anxietate, agitaţie, iritabilitate, plâns) (11).
Duloxetina (SSRI) poate provoca greaţă, somnolenţă, vertij şi constipaţie, care însă tind să descrească în timp. De asemenea, nu se foloseşte concomitent cu IMAO sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică (4).
Pentru venlafaxina, cele mai frecvente efecte secundare sunt greaţa şi somnolenţa; într-un studiu 7 din 244 pacienţi au prezentat modificări importante pe ECG în timpul tratamentului (5).
Citalopramul este singurul cu risc letal la supradozare (11).
Efectele adverse ale bupropion-ului sunt: xerostomia, insomnia, greaţa, cefaleea, rash-ul şi agitaţia. Nu se administrează la pacienţii cu risc pentru convulsii (11).
Riscul suicidal este comparativ pentru toate tipurile de antidepresive (11).
Tratamentul cu antidepresive. Durata tratamentului pentru efectul antialgic, ca şi pentru cel antidepresiv, este lungă, luni sau ani. Efectul analgezic favorabil se instalează de obicei mai repede decât cel antidepresiv, în cel mult o săptămână (1). Se începe cu 10-25mg/zi, o doză seara la culcare (12), care se poate creşte treptat până la doza de 50-150 mg/zi (17). Dacă timp de o lună efectul antialgic cu doza iniţială se menţine bun, se recomandă reducerea acesteia treptat cu câte 10 mg. În această perioadă, este suficientă o singură administrare la zi. După 3-6 luni de tratament eficient şi stabil se poate încerca desprinderea bolnavului de pe acest medicament conform metodei prezentată anterior.
Lipsa răspunsului terapeutic scontat se datorează în general subdozării medicamentului antidepresiv, dar poate fi şi urmarea faptului că bolnavul are o reactivitate particulară. În acest caz se poate înlocui un antidepresiv puternic serotoninergic cu unul puternic noradrenergic ( de exemplu clomipramina cu imipramina), efectul fiind mult mai bun. În cazul în care depresia este secundară durerii cronice şi efectul antidepresivelor administrate nu a fost corespunzător, se recomandă asocierea unui antidepresiv cu un neuroleptic, selectat şi el în funcţie de necesităţile bolnavului.
Doza optimă de duloxetină este de 60 mg/zi (120 mg/zi nu este mai eficientă decât 60 mg, iar 20 mg/zi sunt ineficiente), dozele crescute de venlafaxine (150-225 mg/zi) sunt eficiente; doza de 75 mg/zi nu are efect antialgic (7).
Un avantaj notabil al antidepresivelor este că acestea se administrează o dată pe zi cu excepţia venlafaxinei (4).

Concluzii. Un număr de antidepresive folosite pentru a trata depresia (antidepresive) sunt eficiente în tratarea durerii asociate cu afectarea asupra nervilor (durerea neuropată). Cel puţin unul din trei pacienţi cu durere neuropată care au luat antidepresive (ca amitriptilina) au obţinut o ameliorare moderată a durerii sau chiar mai bună. Este de asemenea evidenţă faptul că venlafaxina, un antidepresiv nou, are efect similar cu antidepresivele tradiţionale. Totuşi unul din cinci pacienţi care au luat aceste medicamente pentru durere au fost nevoiţi să renunţe la ele datorită efectelor secundare.
Există puţine evidenţe substanţiale că medicamentele antidepresive au efecte analgetice în durerea din cancer. Datorită beneficiului antidepresivelor asupra durerii neuropate stabilit de studii pe pacienţi cu diverse tipuri de durere neuropată, se poate extrapola folosirea acestora şi la pacienţii cu cancer care prezintă durere neuropată. Folosirea antidepresivelor ca analgetice adjuvante este de asemenea justificată atunci când durerea este însoţită de depresie. Antidepresivele care au ca efect secundar sedarea sunt adesea adaugate în tratament atunci când pacientul se plâng de insomnie, inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei pot fi utili la pacienţii anxioşi, şi bupropion poate fi luat în considerare la pacienţii sedaţi sau astenici.
Sunt necesare studii ţintite pe populaţia cu cancer pentru a extinde şi îmbunătăţi folosirea acestor medicamente. Durerea neuropată poate fi tratată cu antidepresive şi efectul este independent de efectul asupra depresiei.

Bibliografie selectivă

1. Lussier D, Huskey AG, Portenoy RK. Adjuvant analgesics in cancer pain management. The Oncologist 2004;9:571-591.
2. Kakuyama M, Fukuda K. The role of antidepressants in the treatment of chronic pain. Pain Reviews 2000;7:119-128.
3. Sindrup SH, Jensenb TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999;83:389-400.
4. Eisenberg E. Management of neuropathic pain. European Neurological Disease 2006, Medline.
5. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain 2004;110:697-706.
6. Vrethem M, Boivie J, Arnqvist H, Holgrem H, Lindstrom T, Thorell LH. A comparison of amitriptyline and maprotiline in the treatment of painful polyneuropathy in diabetics and nondiabetics. Clinical Journal of Pain 1997;13:313-323.
7. Attala N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. European Journal of Neurology 2006;13:1153-1169.
8. Breitbart W. Psychotropic adjuvant analgesics for cancer pain. Psycho-Oncology 2006;1:133-145.
9. Davis JL, Lewis SB, Gerich JE, Kaplan RA, Schultz TA, Wallin JD. Peripheral diabetic neuropathy treated with amitriptyline and fluphenazine. JAMA 1977;238:2291–2.
10. McQuay HJ, Tramèr M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996;68:217–27. [PubMed] 11. McDonald AA, Portenoy RK. How to use antidepressants and anticonvulsivants as adjuvant analgesics in the treatment of neuropathic cancer pain. J Support Oncol 2006;4:043-052
12. Myers J, Shetty N. Going beyond efficacy: strategies for cancer pain management. Curr Oncol 2008;15:S41-S49.
13. Pharmacotherapy Publications. Adjunctive Agents in the Management of Chronic Pain. Pharmacotherapy 2001; 21(9):1070-1081
14. Eija K, Tasmuth T, Neuvonen PJ. Amitriptyline effectively relieves neuropathic pain following treatment of breast cancer. Pain 1996;64:293-302.
15. Cunningham M. Chronic pain: Potential sequela of cancer and cancer treatment. Oncology Review 2005 [Medline].
16. The IAHPC Manual of Palliative Care 2nd Edition [Medline].
17. Hamer A, Koder M. Pharmacotherapy of neuropathic pain—the evidence. Oregon DUR Board Newsletter 2005;7
18. Rainone F. Treating Adult Cancer Pain in Primary Care. The Journal of the American Board of Family Practice 2004;17:S48-S56
19. Mendell JR, Sahenk Z. Painful sensory neuropathy. NEJM 2003;348:1243-1255.
20. Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W, et al. Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy: a randomized placebo-controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002;88:239-242.
21. Richeimer S. Understanding Neuropathic Pain. The Richeimer Pain Institute at http://www.helpforpain.com/ [Medline] 22. Caulffield JS. Treatment options in neuropathic pain. U.S.Pharmacist. [Medline] 23. Galer BS. Neuropathic pain of peripheral origin: advances in pharmacologic treatment. Neurology 1995;45(suppl 9):S17-S25.
24. Max MB, Lynch SA, Muir J, et al. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. New Engl J Med 1992;326:1250-1256.
25. Sindrup S, Gram LF, Brosen K, et al. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990;42:135-144.
26. Sindrup SH, Bjerre U, Dejgaard A, et al. The selective serotonin reuptake inhibitor citalopram relieves the symptoms of diabetic neuropathy. Clin Pharmacol Ther 1992;52(5):547-52.
27. Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. [Medline].
28. Walker R, Edwards C. Clinical Pharmacy and Therapeutics – second edition; Churchill Livingstone 1999:472-473.
29. Kemp C. Terminal Illness – a guide to nursing care. J.B. Lippincott Company 1995: 127.
30. Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology – 8th edition, 2001: 506.
31. Hansson PT et al. Neuropathic pain: Pathophysiology and Treatment. IASP Press 2001: 169-183.
32. Doyle D, Hanks GWC, MacDonald N. Oxford Textbook of Palliative Medicine. Oxford University Press 1999: 365-366.
33. Dworkin RH. Advances in neuropathic pain. Arch Neurol 2003;60:1524-1534.
34. Suciu R, Monea M, Ardelean M. Relaţia dintre depresie şi durerea cronică, efectul analgezic al antidepresivelor. Durerea 2004;2.
35. Van Houdenhove B, Onghena P. Pain and depression in Robertson M.M, Katona C. (editori). Depression and physical illness. John Wiley Sons Ltd, 1997.
36. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005;118:289–305.
37. Stacey BR. Management of peripheral neuropathic pain. Am J Phys Med Rehabil 2005;84:S4–16.
38. Traitement de la douleur cancereuse – deuxieme edition – Organisation mondiale de la Sante. 1997